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靶向B细胞解救为何会失败？NMOSD复发风险商议新解。

视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD）是一组本人免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的核心神经系统脱髓鞘性疾病[1]。刻下NMOSD的疾病修饰解救采选日益增加，但并非统统患者均能取得理思吩咐。举例以利妥昔单抗（RTX）和伊奈利珠单抗（INEB）为代表的靶向B细胞单抗虽已被指南保举用于翔实NMOSD复发，但仍有部分患者在达到指标B细胞耗竭阈值后仍会出现复发。在此布景下，如安在启动疾病修饰解救之初识别与解救失败关系的临床揣摸成分，从而为患者制定更有可能获益的个体化解救有蓄意，成为亟待治理的问题。

近期《

Journal of Neurology》期刊上发表的一项来自中国的多中心总结性部队商议对这一问题进行了初步探索 [2] ，该商议旨在探讨NMOSD患者在给与B细胞靶向单克隆抗体解救时间复发的危急成分，但愿能尽早识别与B细胞耗竭解救失败关系的临床揣摸成分，以此为临床决策提供循证依据。

B细胞耗竭疗法为何会失败？解救前猬集性发作与EDSS≥6分是短处！

该商议纳入2014年7月~2024年9月在4家中心给与RTX或INEB解救的NMOSD患者，共101例（14例男性和87例女性），包括47名首发患者（46.5%）和54名复发患者（53.5%），主要运转核心症状为视神经炎（43例，42.6%）和急性脊髓炎（42例，41.6%），AQP4抗体阳性率为 96.0%。患者启动单抗解救时的平均年齿为49岁（鸿沟10-74岁），在开拔点单克隆抗体解救前患者平均阅历了2次发作（鸿沟1-19次），中位病程为14.5个月（鸿沟3.5-39.4个月）[2]。

末端2024年9月30日的中位随访时期为21.5个月。末端清晰，101例患者中共有17例出现复发，总复发率为16.8%，包括16例给与RTX解救的患者[其中1例患者给与RTX解救后10.9个月出现复发，随后调遣至萨特利珠单抗解救的随访8.7个月时间未再复发]，中位复发时期为9.7个月（鸿沟4.3-21.1个月），另1例给与INEB解救的患者在解救5.4个月时出现复发，该患者随后调遣至萨特利珠单抗解救且9个月内未再复发。分析解救后复发关系风险成分时发现，相较解救前无猬集性发作的患者，有猬集性发作的患者复发风险显赫更高（P < 0.001，log-rank查考），同期EDSS评分≥6分的患者复发风险高于EDSS评分<6的患者（P = 0.006，log-rank查考）（图1）[2]。

图1 Kaplan-Meier弧线清晰猬集性发作及EDSS评分与B细胞耗竭剂解救后复发风险关系

此外，单变量Cox比例风险分析还细则了多个与单抗解救时间复发关系的成分，包括单抗解救前的疾病病程（HR=1.008, 95%CI 1.002-1.013, P=0.009）、年复发率（HR=2.207, 95%CI 1.350-3.608, P=0.002）、总发作次数（HR=1.161, 95%CI 1.058-1.274, P=0.002）、解救前2年内发作次数（HR=3.247, 95%CI 2.041-5.165, P<0.001）、解救前1年内发作次数（HR=2.552, 95%CI 1.537-4.238, P<0.001）、EDSS评分（HR=1.246, 95%CI 1.028-1.511, P=0.025）、EDSS评分≥6（HR=3.889, 95%CI 1.363-11.092, P=0.011）以及复发后启动单抗解救（HR=4.247, 95%CI 1.220-14.782, P=0.023）。多变量Cox比例风险模子发现包括2年、1年和猬集性发作在内的总发作次数、疾病病程、ARR以及单抗解救前EDSS评分≥6，均为NMOSD患者为悲怆的复发揣摸成分[2]。

亚组分析清晰，在17例复发患者中，10名患者在初次给药后复发，3名患者在第二次给药后复发，3名患者在第三次给药后复发，1名患者在第四次给药后复发，其中6例患者复发时CD19+B细胞水平<1%，而此前临床教训及商议时时将外周血中CD19+B细胞水平<1%行动B细胞靶向解救时间的疗效阈值。进一步分析后发现，相较于CD19+B 细胞水平≥1%的患者，CD19+B细胞水平<1%的患者在单抗解救前1年具有更高的复发频率（P = 0.015）以及更高的猬集性发作比例（P = 0.035）[2]。该末端领导，仅监测B细胞水平尚不及以揣摸疗效和教导用药，还需在解救前概述评估患者疾病举止度，以制定更妥当的个体化解救有蓄意。分析其病理生理机制，可能与长命命浆细胞的存在关联，这些细胞名义不抒发CD19和CD20，而是富集IL-6R，因此经RTX和INEB解救后仍可捏续产生AQP4抗体以驱动疾病复发[3-5]。

从科学商议走向临床现实：怎样优化NMOSD疾病解救与不断旅途？

上述商议末端揭示了猬集性发作和积聚残疾进度给NMOSD疾病解救和不断带来的显赫挑战。因此在临床现实中应早期识别和积极解救猬集性发作，关于在短期内出现屡次发作的患者，应试虑尽早启动高效靶向解救以突破猬集性发作模式，裁减后续解救失败的风险。在本商议中猬集性发作指的是在开拔点单克隆抗体解救前一年内发生的两次或更屡次临床发作，包括初次发病[2,6]。本商议中EDSS评分≥6分雷同是B细胞耗竭解救末端欠安的悲怆揣摸成分，此前商议也将发作时患者EDSS≥6分界说为NMOSD严重发作[7]。关于此类患者，应充分毅力到其解救响应欠佳的风险，因此在早期需要使用更积极的解救政策或趋承解救有蓄意。关于猬集性发作和高EDSS评分的NMOSD患者，萨特利珠单抗行动一种作用机制不同于B细胞耗竭疗法的靶向生物制剂提供了另一种解救采选，该药物是一种东说念主源化IgG2抗IL-6R单克隆抗体，以高亲和力全面趋承IL-6膜趋承受体与可溶性受体，同期经抗体再轮回本事编削后可与解救靶点屡次趋承，从而精确、高效、捏久地阻断IL-6信号通路，从而从外周、血脑/眼樊篱到核心神经系统的各个时势打断NMOSD炎症风暴的发生[5,8,9]。

此前四川大学华西病院报说念了一例淡薄的在儿童期以急性脑干概述征起病的AQP4抗体阳性NMOSD患者，经传统免疫扼制剂、B细胞耗竭剂RTX解救均无效并阅历“猬集发作期”，引入萨特利珠单抗后复发得以法例，何况激素剂量得手减至5mg/d[10]。

此外，国表里已有多个病例报说念了萨特利珠单抗在改善EDSS评分≥6分的NMOSD患者神经功能顽固中的疗效，其中一例来自医学院附属第六东说念主民病院的女性NMOSD患者，脊髓等闲受累，EDSS评分最高时达8.5分，确诊NMOSD后果断启动萨特利珠单抗解救，畅通功能显赫复原，与脊髓挫伤关系的小便顽固也昭着好转，EDSS评分在三个月内从8.5分降至3分[11]；另一例来自日本的40岁女性NMOSD患者，脊柱MRI清晰从延髓到C5长节段大鸿沟病变，经激素冲击及防守解救俭22个月后EDSS仍高达6分，给与抗IL-6R扼制剂解救8周后EDSS评分得手降至3.5分，何况尔后2年多的时期内患者未再复发，且腿部痉挛性瘫痪以及嗅觉相配的累及鸿沟和严重进度逐渐改善[12]。

因此，关于首发患者，如患者残疾进度严重，为幸免后期解救失败，应尽早使用高效的生物制剂。关于复发患者，上述总结性商议领导疗效评估不应仅依赖外周血B细胞计数，还需趋承患者的既往发作模式和积聚性残疾推崇进行概述判断，尤其关于解救前具有高发作频率或严重残疾的高危患者，即使达到B细胞充分耗竭，仍需强化监测并应时调整解救有蓄意，抗IL-6R扼制剂萨特利珠单抗不失为一种采选。

结语

本次来自国内的这一最新商议揭示了需喜爱猬集性发作和积聚残疾进度关于NMOSD解救与恒久不断酿成的挑战。早期识别此类高危患者并赐与个体化的积极侵犯，或可裁减单抗解救失败风险。同期对B细胞充分耗竭后仍复发的患者，应探索靶向其他免疫通路的解救政策以完了更优疾病法例。举例全面阻断IL-6信号通路的萨特利珠单抗已在临床现实中清晰出对猬集性发作及严重残疾（如EDSS≥6分）NMOSD患者的疗效，可行动解救采选。此项商议长远了对NMOSD解救复杂性的相连，为制定个体化解救有蓄意提供了科学依据，最终旨在改善患者恒久预后及生计质料。

曹树刚 教学

安徽医科大学第二附属病院 神经内科

医学博士，副教学，副主任医生，硕士生导师

安徽省医学会精神病学分会后生委员会委员

安徽省医生协会神经内科分会神经免疫学组委员

主要商议标的:神经免疫病(NMOSD、MOGAD、GFAP-A、MG、自免脑等)

参考文件

[1] 中国免疫学会神经免疫学分会,中华医学会精神病学分会神经免疫学组,中国医生协会神经内科分会神经免疫专科委员会. 中国视神经脊髓炎谱系疾病会诊与解救指南[J]. 中国神经免疫学和精神病学杂志,2016,23(3):155-166.

[2] Cao S, Zhou X, Du J, et al. Relapses during treatment with monoclonal antibodies targeting B-cells in NMOSD [J]. J Neurol, 2025,272(6):406.

[3] Hiepe F, Dorner T, Hauser A E, et al. Long-lived autoreactive plasma cells drive persistent autoimmune inflammation [J]. Nat Rev Rheumatol, 2011,7(3):170-178.

[4] Zhang C, Zhang T X, Liu Y, et al. B-Cell Compartmental Features and Molecular Basis for Therapy in Autoimmune Disease [J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2021,8(6).

[5] Cheng RY, Hung KL, Zhang T, et al. Ex vivo engineered human plasma cells exhibit robust protein secretion and long-term engraftment in vivo[J]. Nat Commun. 2022 Oct 16;13(1):6110.

[6] Akaishi T, Nakashima I, Takahashi T, et al. Neuromyelitis optica spectrum disorders with unevenly clustered attack occurrence[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2020,7(1).

[7] Kim S H, Mealy M A, Levy M, et al. Racial differences in neuromyelitis optica spectrum disorder [J]. Neurology, 2018,91(22):e2089-e2099.

[8] Carnero C E, Correale J. Neuromyelitis optica spectrum disorders: from pathophysiology to therapeutic strategies [J]. J Neuroinflammation, 2021,18(1):208.

[9] Fujihara K, Bennett J L, de Seze J, et al. Interleukin-6 in neuromyelitis optica spectrum disorder pathophysiology [J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2020,7(5).

[10] Wang R, Sun D, Du Q, et al. Satralizumab as a treatment for pediatric-onset neuromyelitis optica spectrum disorder with cluster attack: a case report[J]. J Neurol, 2023,270(10):5085-5089.

[11] LETM起病EDSS 8.5分，早期启动高效靶向生物制剂3月后完了悲怆行走. Accessd by：https://mp.weixin.qq.com/s/EnoO17HduL_lKNE9M3vzQw

[12] Nakamagoe K, Tanaka M, Igari K. Cases of aquaporin-4-positive neuromyelitis optica spectrum disorder with successful tapering of prednisolone to less than 3 mg/day after satralizumab administration [J]. Neurol Sci, 2023,44(8):2967-2970.

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